Сериал начинается с того, что разносчик пиццы из Нью-Йорка Филипп Джей Фрай случайно, как это кажется на первый взгляд (но подробнее об этом будет поведано лишь в восьмом эпизоде пятого сезона «Загадка Фрая»), был заморожен в криогенной камере ровно в 00 часов 00 минут 00 секунд1 января 2000 года. Он был разморожен тысячу лет спустя, 31 декабря 2999 года, и обнаружил себя в городе будущего Нью-Нью-Йорке (намёк на цепочку «Йорк — Нью-Йорк — Нью-Нью-Йорк»). Знакомясь со своей будущей коллегой Турангой Лилой, Фрай пытается избежать принудительного назначения на работу курьером, кем он и был в прошлой жизни, и внедрения ему карьерного чипа — микросхемы, вшиваемой под кожу и определяющей род занятий своего носителя. Лила, в это время работающая инспектором по раздаче профессий, догоняя Фрая, чтобы вживить ему чип, в результате выслушивания речей Фрая о его прошлой никчёмной жизни курьером, отказывается от работы инспектора, которая ей не по душе, и вместе они находят очень дальнего потомка Фрая (его пра-пра-пра-…-пра-внучатого племянника) Хьюберта Фарнсворта — маразматичного 150-летнего гениального учёного-склеротика, который берёт их на работу в свою небольшую компанию «Межпланетный экспресс» (англ. «Planet Express»), занимающуюся межгалактическими грузоперевозками, на должность курьера. «Межпланетный экспресс» — это маленький бизнес профессора, окупающий его гениальные, но иногда весьма сомнительные исследования и изобретения.

Сериал показывает приключения Фрая, Лилы, робота Бендера и многих других персонажей, связанные как с полётами в космос, так и с личностями героев.

В сюжетах серий используется множество отсылок к фантастике XX века, как литературе, так и кинематографу (особенно любимы авторами вселенные Звёздных войн и Звёздного пути); а также к поп- и рок-музыке; часто пародируются названия реально существующих корпораций (Макдоналдс, Старбакс, Microsoft и пр.), многочисленные отсылки к актуальным мировым событиям (глобальное потепление, ксенофобия, бюрократия и пр.). А основные персонажи Футурамы соответствуют ряду основных персонажей Комедия дель арте.